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淺析仿制藥研發中的生物利用度研究


在仿制藥研發中確保仿制藥品與原創藥品具有一定的生物利用度或者與原創藥品生物等效至關重要。如“體外溶出度曲線”檢測是衡量仿制藥是否和原研藥一致性的一項基礎檢測,即利用體外模擬人的腸胃環境檢測藥品的生物利用度指標。若仿制藥和原研藥曲線以及生物利用度接近,臨床效果也應較為接近。在藥物開發的早期,一些因為臨床試驗或穩定性試驗的結果需要改變處方的,或者輔料規格、供應商發生改變的藥品,通常都需要進行生物利用度測定試驗。

仿制藥研發的優勢


仿制藥研發是在已經上市的、且安全和有效性得到確認的原研藥基礎上開發替代藥品。原研藥的研發生產不僅要耗費巨額科研經費和諸多科研人員的心血,而且還常常要面臨失敗的風險。通常,仿制藥無需通過系統的非臨床和臨床研究證實其安全性和有效性,而是通過藥學對比、人體生物利用度對比研究等方法證實與原研藥質量和體內行為的一致性,進而推論仿制藥與原研藥具有相同的安全性和有效性特征。美國食品和藥物管理局(FDA)規定,只有在活性成分、給藥途徑、劑型劑量、使用條件和生物等效性上都和原研藥一致,才是合格的仿制藥。我國從2015年開始,也將仿制藥由此前的“仿已有國家標準的藥品”調整為了“仿與原研藥品質量和療效一致的藥品”,強調“一致性”。


毫無疑問仿制藥研發的經濟動力是巨大的,尤其是仿制那些獲得高度成功的產品。仿制藥公司把產品首先帶到市場上來,然后把價格維持在原先甚至更髙的水平,以繼續獲得利潤。即使新產品以原創產品的小部分價格銷售,也能獲得很大的利潤。

生物利用度測定在藥物研發中的作用

證明仿制藥和參比制劑生物等效的方法有多種,其中對于固體口服制劑而言,如不符合豁免條件,人體生物利用度試驗是最常用的評價生物等效性的方法,也是全球公認的“金標準”方法。生物利用度測定是測定制劑給藥后藥物吸收進人體循環的速度和程度,一次靜脈注射的劑量被確定為100%的生物利用。其他給藥途徑所產生的總的生物利用度小于或等于靜脈注射的生物利用度。因而只有藥物被完全吸收進入體循環才能產生與標示劑,相當的生物利用程度除了吸收程度外,在評估某一特別劑型潛在的治疔影響時,吸收速度也是關鍵的因素,了解藥物起效時間很重要,特別是在急性臨床表現如哮喘發作藥物作用起效時間與吸收速度直接相關。

特定劑型中的藥物的生物利用度受非活性成分的性質或藥用輔料和制劑過程的影響,當對不同廠商生產的相似劑型進行比較,或對同一廠商不同批次藥比較時,最有用的方法是測定兩批產品間的相對生物利用度。一些科學家已在嘗試建立一種能夠成功預測藥品體內生物利用度的體外試驗方法。

生物利用度測定方法

(1)從血藥濃度數據估算絕對生物利用度,可以比較口服及靜脈給藥后,血藥濃度一時間曲線下面積(AUC假定以靜脈注射的AUC為100%)而得:F=劑量(靜)、AUC(口服)/劑量(口服)、AUC(靜)式中:F為吸收分數,劑量不是標簽上的量,而是應經過測定的實際藥量,當口服與靜脈注射量相等時,F就是AUC(口服)與AUC(靜)之比值。

(2)從尿排泄數據估算絕對生物利用度藥物進入體內后,消除有幾條途徑,最主要是經過腎臟排出體外,以尿排總量計算吸收分數。為了保證表示由腎臟排泄的最大量,尿的收集必須進行到體內藥物完全消除,一般需要5-7個小半衰期。

(3)由多劑量給藥時,估算生物利用度、一種藥物以相同劑量的多次給藥,血藥濃度將達穩態,此時藥物的消除速率與給藥速度相等。穩態時,在二次劑量間隕期間,體內藥物消除的量等于可被利用的劑量,所以在間隔期間的AUC等于給單劑量時的全而積AUC,AUC的計算方法同上。

此法的優點是不需要根據血藥濃度棗時間曲線外推來計算AUC,并且比單劑量更符合臨床實際,但它需要較長的時間來完成測定。

(4)以多劑量經藥時的尿排泄量計算生物利用度,一種藥物制劑以相同的劑量多次給藥達到穩態時,在兩次經藥間隔內收集尿樣,計算尿藥排泄量,該值等于單劑量給藥后收集。計算方法同(2),以上是試驗制劑呼吸分數F的計算。除此以外,生物利用度還需要峰時間(tpk)和峰深度(Cmax)來表征。

與原研藥相比仿制藥研發所需投資少、周期短、見效快,符合我國的國情。仿制藥是全球巨大的社會公共財富,具有價格較低的優勢,其在提升醫療服務水平、降低醫療支出、維護廣大公眾健康等方面具有良好的經濟效益和社會效益。在仿制藥研發中只要仿制藥與原研藥具有藥學等值并且生物等效,一般認為其具有治療等效。進行生物利用度測定或者在仿制藥上市后進行生物利用度檢測與再評價對于發現存在問題的仿制藥物品種,提高我國仿制藥研發水平和避免低水平的重復生產至關重要。

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